סרטן הראות: חדשנות באבחון ופריצת דרך בטיפול

(יולי 2018)

 

סרטן הריאה הוא הגורם המוביל לתמותה מסרטן בישראל ובעולם. בשנת 2010, אובחנו בישראל למעלה מ- 2000 חולים בסרטן הראות, וכ- 1800 נפטרו ממחלה זו. התמותה הגבוהה מיוחסת בחלקה לכך שהמחלה מתגלה לרוב בשלב מתקדם, בעוד שכאשר המחלה מאובחנת בשלב מוקדם, שיעורי ההישרדות גבוהים יותר, אולם גם אז אינם 100%. במחקר רב היקף שנערך בארה"ב, NLST‏ (National Lung Screening Trial), נמצא כי בדיקות לגילוי מוקדם לסרטן הריאה ע"י CT במינון קרינה נמוך בנבדקים בסיכון גבוה, הפחיתו בכ- 20% את התמותה מסרטן הריאה, ובכ-  7% את התמותה הכוללת, בהשוואה לצילומי חזה

 

באופן היסטורי טופלו החולים בסרטן ראה מתקדם על ידי מישלבים כימותרפיים המבוססים על ציספלטין או קרבופלטין, בתוספת אחת התרופות הכימיות המודרניות דאז: גמציטאבין, וינורלבין, פקליטקסל או דוסטקסל. שעור התגובה נע בסביבות 30%, ההישרדות לשנה היתה כ- 20%, ולחמש שנים- כ- 1%. מטופלים רבים קבלו טיפול רעיל עם תועלת קטנה (אבל משמעותית).

 

המהפכה הגדולה ביותר באונקולוגיה מתרחשת בימים אלה ממש עם חדירתן של התרופות מוכוונות-המטרה ושל האימונותרפיה לכל תחומי הטיפול בסרטן. הדבר בולט במיוחד בתחום סרטן הראות, בו הושגו הישגיים משמעותיים ביותר בשיעור התגובה של הטיפול, בזמן עד קבלת התגובה, במשך התגובה והשליטה על המחלה ובשפור תוחלת חייו של המטופל- הרבה מעבר למה שהיה מקובל עד כה.

 

פריצת הדרך הראשונה שייכת לתרופות מקבוצת מעכבי טירוזין קינאז: גפיטיניב וארלוטיניב. מחקרים הראו ייתרון במתן התרופות לעומת פלצבו בקווים מתקדמים, ובהמשך ייתרון ברור לעומת מתן כימותרפיה במטופלים עם מוטציה בגן של EGFR. בדומה לזה נמצא כי מעכבי ALK  יעילים יותר מכימותרפיה בגידולים המבטאים טרנסלוקציה המערבת את ALK.

 

פריצת הדרך הבאה היתה מכיוון האימונותרפיה. באופן מפתיע לטובה, נמצא שתרופות המעוררות את מערכת החיסון לפעול נגד תאי הגידול, השיגו תוצאות טיפוליות טובות יותר מאשר כימותרפיה לבד, באוכלוסית חולים מתאימה.

 

בשלב המוגדר IIIB (שלב לא נתיח המאופיין על ידי בלוטות מדיאסטינליות קונטרה-לטרליות או גידול חודר לאברי מדיאסטינום) או בשלב IIIA  בחולה או במצב שאינו נתיח, מטפלים בשילוב של כימותרפיה ורדיותרפיה, ומנסים להשיג ריפוי בסיכוי של כ-15%.

מתן אימונותרפיה (דורבלומאב) לאחר סיום הטיפול הכימו-קרינתי הראה תגובה נוספת של המחלה לדורבלומאב, ושליטה ממושכת יותר של הטיפול על המחלה. התוצאות היו טובות ומשמעותיות ללא קשר לרמת ה PD-L1 (Paz-Arez A et al. Presented at: ESMO Annual Meeting, September 8-12, 2017; Madrid, Spain. )

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

בחולים עם סרטן ראות מטסטטי מסוג NSCLC, נמצא ייתרון משמעותי למתן פמברוליזומאב על פני כימותרפיה, באוכלוסיית החולים המבטאת את החלבון PD-L1 ברמה של מעל 50% מאוכלוסיית תאי הגידול שבדגימה. התמונה מדגימה את הייתרון הבולט בתוחלת החיים ובמשך הזמן בו המחלה נשלטה ולא התקדמה, בקבוצה שטופלה בפמברוליזומאב לעומת כימותרפיה סטנדרטית. (מחקר KEYNOTE 024 , פורסם ב- N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1823-1833 )

 

 

 

 

 

 

 

 

תרופה אחרת, ניבולומאב, לא הראתה ייתרון דומה, ולפיכך אינה מותווית למתן בקו הטיפולי הראשון.

 

השלב הבא בהתפתחות הקו הטיפולי הראשון כלל משלבים טיפוליים המבוססים על אימנותרפיה, שהושוו לטיפולים סטנדרטיים.

המישלב של איפילימומאב + ניבולומאב נבדק בחולים המבטאים PD-L1 במידה חיובית-חלשה (מעל 1%) או שלילית (מתחת 1%), תוך בדיקת ביו-מרקר חדשני tumor mutation burden (עומס המוטציות בגידול). נמצא כי במטופלים עם עומס מוטציות גבוה, היה ייתרון במשך הזמן בו נשלטה המחלה לטובת המישלב האימונותרפי על פני כימותרפיה  (N Engl J Med. 2018 Apr 16 ).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ייתרון נוסף היה לשיעור התגובה ולמשך התגובה לאימונותרפיה, אבל הזמן הדרוש עד קבלת התגובה לטיפול היה קצר יותר דווקא עם כימותרפיה.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

המישלב מעניין אולם עדיין לא נכלל בסל התרופות. (N Engl J Med. 2018 Apr 16)

מישלב טיפולי שני בחן את הסוגייה האם תוספת פמברוליזומאב לכימותרפיה (קרבופלטין + פמטרקסד) משפרת את היעילות לעומת כימותרפיה לבד, באוכלוסיית חולים עם אדנוקרצינומה של הראה עם PD-L1 שלילי, או חיובי-חלש.  בעבודה נמצא יתרון ברור למתן כימו+אומונותרפיה לחולים אלה, כאשר היתרון היה בכל רמות ה PD-L1 שנבדקו. גם משך הזמן בו נשלטה המחלה היה ממושך יותר בקבוצה שטופלה בכימו+אימונותרפיה. יחד עם זאת המישלב הזה עדיין אינו בסל התרופות. (N Engl J Med. 2018 Apr 16.)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

עבודה חדשנית שלישית בקו הראשון בדקה האם תוספת אתזוליזומאב לצירוף של כימותרפיה (פקליטקסל + קרבופלטין) עם בווציזומאב בחולים עם אדנוקרצינומה של הראה משפרת את תוצאות הטיפול. במחקר נראה כי משך הזמן בו המחלה נשלטה  היה ארוך יותר בקבוצה שטופלה גם באתזוליזומאב.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

התוצאות הראשוניות מבטיחות, אולם טרם הבשילו, ועדיין אין מידע סופי וברור לגבי התרומה של רביעיית התרופות לתוחלת חייהם של המטופלים. (הוצג בכנס ESMO 2017 )

 

בקו השני, לאחר כשלון כימותרפיה סטנדרטית ניתן לבחור אחת משלוש תרופות: ניבולומאב, פמברוליזומאב או אתזוליזומאב. היעילות של התרופות והרעילות דומות למדי, ואין ייתרון ברור וחד להעדפה של מי מהן.

 

איך מתרגמים את המידע החדשני לשפת היומיום האונקולוגית?

ההישגים הטיפוליים של התרופות החכמות מצריכים שינוי בתרשים הזרימה של עיבוד נתוני המטופל טרם הפנייתו לטיפול.

באופן מסורתי, השלב הראשון של העיבוד מצריך אבחון המחלה על ידי נטילת ביופסיה תחת סיטי או תחת סונאר או באמצעות ברונכוסקופיה, או נטילת דגימה של תפליט פלוראלי או חומר לבדיקה ציטולוגית. אם עד לאחרונה הסתפקנו בדגימה קטנה שתאפשר לאבחן את המחלה הסרטנית בכלל, ואת הסוג המורפולוגי של סרטן הראה בפרט, הרי שכיום יש צורך בדגימת רקמה גדולה יותר, כי לאחר אבחון הסרטן לפי סוגו המורפולוגי, קרי non small cell lung cancer  לעומת small cell lung cancer , ואפיון הסוג ההיסטולוגי adenocarcinoma, squamous cell carcinoma, neuroendocrine carcinoma

ממשיך תהליך אפיון הרקמה ברמה המולקולרית שלו. בסיומו של תהליך מתקבל מידע המאפשר להתאים למטופל את הטיפול המיטבי עבורו, כדי להשיג תוצאות טיפוליות טובות יותר. הבדיקות המולקולריות כוללות זיהוי גנים נושאי מוטציות, או שינויים גנטיים אחרים, האחראים במישרין להתפתחות הסרטן driver-mutations or activating mutations, כמו למשל  EGFR, ALK, ROS1, CMET, HER2, BRAF, וכן מצבים גנטיים המאופיינים על ידי ריבוי מוטציות : TMB  או MSI/MMR  , או נוכחות חלבונים המאפשרים תגובה לאימונותרפיה, כמו PD-L1. אין ספק שהפאנל רק יגדל ויתרחב בחודשים ובשנים הקרובות.

 

הבדיקות המולקולריות לקביעת האיפיון הגנטי של תאי הגידול מבוצעות כיום באמצעות טכנולוגיות שונות, המספקות מידע על מגוון גנים בדגימת הגידול. מיעוטם של גנים אלה בעל משמעות טיפולית, ומרביתם של הגנים בעלת משמעות מחקרית או חסרת משמעות מעשית בכלל. בחירת הפלטפורמה לביצוע הבדיקה נעשית על ידי האונקולוג המטפל לפי שיקול דעתו.

 

תרשים הזרימה הטיפולי מבוסס על פרמטרים אחדים: החולה, המחלה, הפרופיל המולקולרי של הגידול, ארסנל התרופות, והמטרה הטיפולית. חשוב לזכור כי הקו הראשון חייב להיות היעיל ביותר ובעל צפי לתוצאה הטיפולית הטובה ביותר. מחקרים מראים כי כ- 30% מהמטופלים שקבלו קו ראשון, לא היו מסוגלים לקבל קו טיפולי שני עקב החמרה במחלה, או עקב רעילות.

 

1.החולה נמצא במרכז ותשומת הלב מופנית קודם כל אליו. גילו ומצבו הכללי, כושרו התפקודי, מחלות הרקע מהן הוא סובל, תפקוד האיברים החיוניים כמו הלב, הכבד והכליות, הסימנים והתסמינים של מחלת הסרטן- כולם נלקחים בחשבון לצורך בחירת הטיפול. חולה סימפטומטי, המתלונן על קוצר נשימה, שעול בלתי פוסק, כאב, חולשה, עייפות, אבוד תאבון וירידה במשקל, זקוק לטיפול פליאטיבי מהיר בעל שעור תגובה (response rate) גבוה, וזמן קצר עד השגת האפקט הטיפולי (time to response). חולה כזה יקבל את המישלב או התרופה הבודדת היעילים ביותר, כבר בקו הטיפולי הראשון. חולה אחר, נטול תסמיני מחלה זקוק לטיפול יעיל לבלימת המחלה, כדי שלא יהפך לחולה סימפטומטי. לעיתים, כאשר למחלה אין התבטאות קלינית, וקצב התפתחותה איטי ביותר, ניתן להסתפק במעקב בלבד.

 

2.הסוג ההיסטולוגי של הגידול, מידת הפיזור של המחלה בגוף (STAGE ) לפי אמצעי ההדמיה המתקדמים ביותר (PETCT למשל), מיקומו של הגידול בבית החזה, משפיעים על בחירת הטיפול.

הצומת הטיפולית הראשונה היא ההפרדה בין סרטן ראות מסוג NSCLC לבין SCLC.

SCLC  מטופל באופן מסורתי במישלב של כימותרפיה: פלטינום + אתופוסיד, ובהתאם לשלב המחלה, עם או בלי קרינה למדיאסטינום ולגידול הראשוני. קרינה מונעת למוח מומלצת מאחר והיא מאריכה את תוחלת החיים של החולה ואת פרק הזמן החופשי מסימנים וסימפטומים נוירולוגיים. עם סיום הטיפול נותר החולה במעקב בלבד. בעת התפרצות מחודשת של המחלה ניתן לטפל בכימותרפיה או במישלב אימונותרפי של איפילימומאב + ניבולומאב. חשוב לציין כי המישלב האימונותרפי אפשרי, אם כי לא כלול בסל התרופות, ואינו משולל תופעות לוואי.

 

NSCLC ממוקם יטופל בניתוח או קרינה וכימותרפיה. בשלב מפושט או גרורתי יהיה הטיפול כימותרפיה או טיפול סיסטמי אחר. הפרופיל המולקולרי של הגידול מכוון לטיפול ביולוגי או אימונולוגי או לכימותרפיה בלבד, כאשר צפוי שבעתיד הקרוב נוכל לשלב אימונותרפיה עם כימותרפיה ואולי אף עם תרופות אנטי-וסקולריות או אימונולוגיות אחרות.

 

בקבוצת הסרטנים NSCLC מבחינים בין סוגים אחדים.

סרטנים בעלי מוטציות או שינויים גנטיים המאפשרים טיפול בתרופות מוכוונות מטרה מקבוצת tyrosine kinase inhibitors. רוב המיקרים מדובר באדנוקרצינומה של הראה. מוטציה קלאסית ב- EGFR תטופל באחת משלוש תרופות: גפיטיניב, ארלוטיניב או אפטיניב. בעת כישלון טיפולי של אחת התרופות, מנסים לאתר בבדיקת דם או בבדיקת דגימה חדשה מהגידול, את המוטציה T790M, בגן EGFR, שהביאה לעמידות כנגד הטיפול. לאחר איתור המוטציה, ניתן לטפל ב אוסימרטיניב עם קבלת תגובה ממושכת.

לאחרונה הוכחה יעילות גבוהה יותר של אוסימרטיניב כבר בקו הראשון לעומת תרופות ותיקות כמו ארלוטיניב וגפיטיניב. משך הזמן החציוני ללא התקדמות המחלה progression free survival  (PFS) בקבוצה שקבלה אוסימרטיניב היה 18.9 חודשים לעומת 10.2 חודשים בקבוצה שקבלה את אחת מהתרופות הוותיקות. תוחלת החיים היתה גם כן ארוכה יותר. אוסימרטיניב בקו הראשון לבעלי מוטציה ב- EGFR עדיין לא נכלל בסל התרופות, וכך חלק מהתרופות הספציפיות לשינויים גנטיים אחרים.

שינוי גנטי ב- ALK טופל בהתחלה בתרופה קריזוטיניב, ולאחרונה הוכח ייתרון משמעותי ביותר לטיפול באלקטיניב בקו הראשון על פני קריזוטיניב. בקו השני אפשר לטפל בסריטיניב או בבריגטיניב. שינוי גנטי ב- ROS1 או ב  CMETיטופל גם כן בקריוטיניב. שינויים גנטיים אחרים ונדירים יותר, כמו מוטציה ב- BRAF, HER2, מטופלים גם כן בתרופות מוכוונות מטרה.

 

לאחר מיצוי האפשרות הטיפולית בתרופות מוכוונות המטרה, עוברים לטפל בכימותרפיה או במישלבים (מחקריים עדיין) המבוססים על כימותרפיה, אימונותרפיה ותרופות אנטי-ווסקולריות. אדנוקרצינומה של הראה תטופל במישלב פלטינום + פמטרקסד או במישלבים דומים, עם אפשרות להוסיף בווציזומאב, ואפילו אתזוליזומאב. (על סמך מחקר IMpower 150).

 

גידולים המבטאים את החלבון PD-L1 ברמה של 50% ומעלה מטופלים באימונותרפיה, ואילו גידולים עם רמות נמוכות של החלבון מטופלים כרגע במתכונת סטנדרטית בכימותרפיה, ובעתיד כנראה במישלבים של כימותרפיה + אימונותרפיה, עם לא בלי תוספת בווציזומאב.

 

3.ארסנל התרופות הרלבנטיות לטיפול הולך ומתרחב. בחירת התרופות תיעשה לפי יכולתו של החולה להתמודד עם תופעות הלוואי, לפי מדדים ריקמתיים שונים (בדיקות מולקולריות), לפי הצורך בפליאציה מהירה, או לפי סל התרופות או הימצאות ביטוח תרופות פרטי.

 

4.המטרה הטיפולית משפיעה גם היא על בחירת התרופות. מבחינים בין טיפול למטרת ריפוי ובין טיפול לפליאציה ונסיון הארכה של תוחלת החיים. טיפול אגרסיבי יינתן למטרת ריפוי או צורך בפליאציה מהירה, וטיפול מתון במקרים ללא ריפוי וללא צורך בהשגת אפקט מהיר.
 

לסיכום, רפואה מותאמת אישית מתבצעת כיום הלכה למעשה לא רק ברמת המטופל אלא גם ברמת התא הסרטני. ההתאמה מתבצעת על ידי טכנולוגיות מולקולריות חדשניות, בעדיפות לטכנולוגיות מאושרות-FDA. מתן טיפול מותאם למאפייני הגידול, באוכלוסיית מטופלים נבחרת, מביאה לתוצאות טובות יותר מבחינת שעור התגובה, משך הזמן בו המחלה נשלטת והארכת תוחלת החיים, במחיר של פגיעה קטנה ככל האפשר באיכות החיים של המטופל.